한국인 Gilbert 증후군 환자에서 UGT-1Al 유전자 다형성에 관한 연구

Abstract

목적 : Gilbert 증후군은 UDP-glucuronosyltransferas(UGT-1A1)의 활성도가 정상인의 30% 정도로 감소하여 발생한다고 알려져 왔다. 알려진 바에 의하면 UGT-1A1의 promoter A(TA)TAA 부위에 변이가 발생하여 부가적인 수의 염기가 존재해서 (TA)7/7 이나 (TA)6/7을 이루게 되면 Gilbert 증후군이 발생하게 되며 이러한 변이의 발생 빈도나 양상은 인종에 따라 차이를 보인다고 알려져 있다. 저자는 한국인 Gilbert 증후군 환자에서의 UGT-1A1의 promoter 변이의 빈도 및 발현 양상을 확인하고자 하였다.

대상과 방법 : Gilbert 증후군 환자 12명과 정상 대조군 20명을 대상으로 하였으며 각각의 대상군의 혈액에서 DNA를 분리한 후 direct sequencing을 시행한 후 양군에서의 UGT- 1A1의 promoter 부위 A(TA)TAA 변이를 비교 분석하였다.

결과 : 1) Gilbert 증후군 환자 총 12예 중에서 5예는 A(TA)6/6TAA homozygote를 보였고 5예는 (TA)6/7TAA heterozygote를 보였다. 나머지 2예에서는 A(TA)7/7TAA homozygote를 보여서 총 A(TA)TAA 유전자 변이율은 58.3%를 보였다. 2) 건강 대조군 20예 중 17예는 A(TA)6/6TAA homozygote를 보였으며 2예는 A(TA)6/7TAA heterozygote를 보였다. 나머지 1예는 A(TA)7/7TAA homozygote를 보여서 A(TA)TAA 유전자 변이율은 15%를 보였다. 3) Gilbert 증후군 환자에서의 A(TA)TAA 유전자 변이율은 건강 대조군에서의 변이율에 비하여 통계적으로 유의하게 더 높았다(p=0.018).

결론 : 한국인 Gilbert 증후군 환자에서의 UGT-1A1의 promoter A(TA)TAA 유전자 변이율은 대조군에 비하여 유의하게 더 높았으나 이러한 변이가 없는 Gilbert 증후군 환자도 다수 있어서 이 변이가 한국인에서 Gilbert 증후군을 일으키는 유일한 원인은 아닐 것으로 생각된다. 향후 다른 UGT-1A1 염색체의 변이와 Gilbert 증후군과의 관계를 규명하는 연구들이 필요하리라 생각된다.

BACKGROUND/AIMS: Hepatic glucuronidating activity, essential for efficient biliary excretion of bilirubin, is reduced to about 30 percent of normal in patients with Gilbert's syndrome. Patients with Gilbert's syndrome have an additional TA insertion in the A(TA)TAA of UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT-1A1) promoter gene. This results in reduced frequency and accuracy of transcription initiation and enzyme activity. The frequency and location of the mutation vary according to races. This study was done to determine the UGT-1A1 promoter gene mutation in Korean cases of Gilbert's syndrome.

METHODS: Promoter regions of the gene for bilirubin UGT-1A1 in twelve patients with Gilbert's syndrome and twenty healthy subjects (controls) were sequenced.

RESULTS: 1) Among twelve Gilbert's syndrome five patients were homozygous for A(TA)6/6TAA, two were homozygous for A(TA)7/7TAA, and the other five were heterozygous for A(TA)6/7TAA. The prevalence of A(TA)TAA mutation was 58.3 percent. 2) Among twenty healthy subjects seventeen were homozygous for A(TA)6/6TAA, one was homozygous for A(TA)7/7TAA, and two were heterozygous for A(TA)6/7TAA. The prevalence of A(TA)TAA mutation was 15 percent. 3) The prevalence of A(TA)TAA mutation in Gilbert's syndrome patients was significantly higher than in the controls (p=0.018).

CONCLUSION: Although the prevalence of A(TA)TAA mutation in Korean patients with Gilbert's syndrome is significantly higher than in the controls, the mutations of the promoter region of UGT-1A1 gene appear not to be the main or sole cause in Gilbert's syndrome in Korea since the prevalence of A(TA)TAA mutation is not so high. Further studies to determine the relationship between other UGT-1A1 gene mutation and Gilbert's syndrome in Korea are needed.