Placebo and nocebo responses in randomized controlled trials of non-tumor necrosis factor biologics and Janus kinase inhibitors in patients with active rheumatoid arthritis showing insufficient response to tumor necrosis factor inhibitors: A meta-analysis

Abstract

Objective This study evaluated the frequency and magnitude of placebo and nocebo responses in placebo-controlled RCTs of non-tumor necrosis factor (TNF) biologics and Janus kinase (JAK) inhibitors in rheumatoid arthritis (RA) patients with insufficient response to TNF inhibitors.

Methods A meta-analysis on rates of placebo response, adverse effects (AEs), severe AEs (SAEs), and withdrawal due to AEs in placebo-controlled RCTs of non-TNF biologics and JAK inhibitors in patients with RA and an insufficient response to TNF inhibitors was conducted.

Results In 9 RCTs containing 3442 patients the pooled incidence of ACR20 response rate in placebo-treated patients was 22.1 (95% CI 16.4–29.1%) and 27.9% (95% CI 24.5–31.6%) in RCTs of non-TNF and JAK inhibitors, respectively. Strong negative correlation was observed between ACR20 response and AE rates in the placebo arm, indicating that the greater the placebo response, the weaker the nocebo response (r = −0.762, P = 0.017). Strong positive correlation was observed between ACR20 response in the placebo and active comparator arms, indicating that the greater the placebo response, the greater the treatment response (r = 0.737, P = 0.003). The pooled estimate in placebo-treated patients with ≥1 AE was 71.8 (95% CI 57.4–82.7%) and 58.7% (95% CI 52.8–64.3%) in RCTs of non-TNF and JAK inhibitors, respectively. The pooled estimate in placebo-treated patients withdrawing due to an AE was 3.8 (95% CI 2.7–5.3%) and 4.0% (95% CI 2.7–6.0%) in RCTs of non-TNF and JAK inhibitors, respectively. Strong positive correlation was observed between AE rates in the placebo and active arms, indicating that the greater the nocebo response, the stronger the AE rate in the active arm (r = 0.855, P = 0.003).

Conclusion There were higher placebo and less nocebo effects of JAK vs. non-TNF inhibitors in RA patients with an insufficient response to TNF inhibitors, and the greater the placebo response, the weaker the nocebo response and the greater the efficacy.

Hintergrund In der vorliegenden Studie wurden die Häufigkeit und die Ausprägung des Ansprechens auf Placebo und Nocebo in placebokontrollierten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zu Non-Tumornekrosefaktor(TNF)-Biologika und Januskinase(JAK)-Inhibitoren bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und insuffizientem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren untersucht.

Methoden Dazu wurde eine Metaanalyse der Ansprechraten auf Placebo, der Nebenwirkungen (NW), der schweren NW (SNW) und des Studienabbruchs aufgrund von NW in placebokontrollierten RCT zu Non-TNF-Biologika und JAK-Inhibitoren bei Patienten mit RA und insuffizientem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren durchgeführt.

Ergebnisse In 9 RCT mit 3442 Patienten betrug die gepoolte Inzidenz einer ACR20-Ansprechrate (20% Besserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology) bei placebobehandelten Patienten 22,1 (95%-Konfidenzintervall, 95%-KI: 16,4–29,1%) bzw. 27,9% (95%-KI: 24,5–31,6%) in RCT zu Non-TNF und JAK-Inhibitoren. Eine starke negative Korrelation wurden zwischen der ACR20-Response und den NW-Raten im Placeboarm festgestellt, was zeigt, dass je stärker das Ansprechen auf Placebo war, desto schwächer war das Ansprechen auf Nocebo (r = −0,762; p = 0,017). Dagegen wurde eine starke positive Korrelation zwischen der ACR20-Response im Placeboarm und im Studienarm mit aktivem Vergleichspräparat festgestellt, was zeigt, dass je stärker das Ansprechen auf Placebo war, desto stärker war das Ansprechen auf Therapie (r = 0,737; p = 0,003). Der gepoolte Schätzwert bei placebobehandelten Patienten mit ≥1 NW betrug 71,8 (95%-KI: 57,4–82,7%) bzw. 58,7% (95%-KI: 52,8–64,3%) in RCT zu Non-TNF und JAK-Inhibitoren. Dagegen betrug der gepoolte Schätzwert bei placebobehandelten Patienten mit Studienabbruch aufgrund von NW 3,8 (95%-KI: 2,7–5,3%) bzw. 4,0% (95%-KI: 2,7–6,0%) in RCT zu Non-TNF und JAK-Inhibitoren. Eine starke positive Korrelation wurde zwischen den NW-Raten im Placeboarm und im aktiven Studienarm festgestellt, was zeigt, dass je stärker das Ansprechen auf Nocebo war, desto schwächer war die NW-Rate im aktiven Studienarm (r = 0,855; p = 0,003).

Schlussfolgerung Es fanden sich höhere Placebo- und geringere Noceboeffekte von JAK vs. Non-TNF-Inhibitoren bei RA-Patienten mit insuffizientem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren, und je stärker das Ansprechen auf Placebo war, desto schwächer war das Ansprechen auf Nocebo und desto größer war die Wirksamkeit.