Placebo and nocebo responses in randomized controlled trials of Janus kinase inhibitor monotherapy for rheumatoid arthritis A meta-analysis

Abstract

Objective The goal of this meta-analysis was to assess the frequency and magnitude of placebo and nocebo responses in placebo-controlled randomized controlled trials (RCTs) of Janus kinase (JAK) inhibitor monotherapy for rheumatoid arthritis (RA)

Methods We performed a meta-analysis on the rates of placebo response, adverse effects (AEs), severe AEs (SAEs) and withdrawal due to AEs in placebo-controlled randomized clinical trials (RCTs) of JAK inhibitor therapy for RA.

Results Five RCTs contained a total of 1422 patients (746 trial participants and 676 controls). The pooled incidence of an American College of Rheumatology 20% (ACR20) response rate was 33.0% (95% CI 19.6–44.9%) in placebo-treated patients and 68.3% (95% CI 61.4–74.1%) in active drug-treated patients. A strong negative correlation was observed between drug efficacies (ACR20 response) and AE rates in the placebo arm, indicating that the stronger the placebo response, the weaker the nocebo response (r = −0.906, P = 0.034). The pooled estimate of at least one AE was 54.1% (95% CI 44.6–63.4%) in placebo-treated patients and 54.5% (95% CI 46.2–62.6%) in active drug-treated patients. The pooled SAE rate was 3.9% (95% CI 2.7–5.7%) in placebo-treated patients and 3.8% (95% CI 2.5–5.7%) in active comparator-treated patients. The pooled estimate of withdrawal owing to an AE was 4.1% (95% CI 1.4–11.3%) in placebo-treated patients and 2.1% (95% CI 0.8–5.4%) in active drug-treated patients. However, there were no differences in the pooled risk of AE, SAEs, or withdrawal owing to AEs between the active comparator and placebo groups. A strong positive correlation was observed in AE rates between the placebo and active arms, indicating that the stronger the nocebo response, the higher the AE rate in the active arm (r = 0.957, P = 0.012).

Conclusion The frequency of placebo and nocebo responses was 33.0 and 54.1%, respectively, in JAK monotherapy trials for RA. The findings indicated that the strengths of placebo and nocebo responses are inversely proportional and that clinically significant differences were absent between AE, SAE, and dropout owing to AEs.

Zielsetzung Ziel dieser Metaanalyse war es, die Häufigkeit und das Ausmaß von Placebo- und Nocebo-Reaktionen in placebokontrollierten, randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) zur JAK(Januskinase)-Inhibitor-Monotherapie bei rheumatoider Arthritis (RA) zu erfassen.

Methoden Wir führten eine Metaanalyse placebokontrollierter, randomisierter klinischen Studien (RCTs) zur JAK-Inhibitor-Therapie bei RA durch im Hinblick auf die Raten von Placebo-Ansprechen, unerwünschten Wirkungen („adverse effects“, AEs), schweren AEs („severe adverse effects“, SAEs) und Abbruch aufgrund von AEs.

Ergebnisse Fünf RCTs umfassten insgesamt 1422 Patienten (746 Studienteilnehmende, 676 Kontrollen). Die gepoolte Inzidenz der ACR20(American College of Rheumatology 20 %)-Ansprechrate betrug 33,0 % (95 %-KI 19,6–44,9 %) bei den mit Placebo und 68,3 % (95 %-KI 61,4–74,1 %) bei den aktiv medikamentös behandelten Patienten. Es zeigte sich eine ausgeprägte negative Korrelation zwischen der Wirksamkeit des Medikaments (ACR20-Ansprechen) und den AE-Raten im Placeboarm, was darauf hindeutet, dass die Nocebo-Rate umso schwächer ist, je stärker die Placebo-Antwort ist (r = 0,906, p = 0,034). Die gepoolte Schätzung von mindestens einer AE betrug 54,1 % (95 %-KI 44,6–63,4 %) bei den mit Placebo und 54,5 % (95 %-KI 46,2–62,6 %) bei den aktiv medikamentös behandelten Patienten. Die gepoolte SAE-Rate war 3,9 % (95 %-KI 2,7–5,7 %) bei den mit Placebo behandelten Patienten und 3,8 % (95 %-KI 2,5–5,7 %) bei den mit dem aktiven Vergleichspräparat behandelten Patienten. Die gepoolte Einschätzung der AE-bedingten Abbruchquote lag bei 4,1 % (95 %-KI 1,4–11,3 %) bei den mit Placebo behandelten Patienten und bei 2,1 % (95 %-KI 0,8–5,4 %) bei den aktiv medikamentös behandelten Patienten. Es gab allerdings keine Unterschiede im gepoolten Risiko für AE, SAEs oder Abbruch aufgrund von AEs zwischen der aktiven Vergleichsgruppe und der Placebogruppe. Eine hohe positive Korrelation wurde bei den AE-Raten zwischen dem Placebo- und dem aktiven Arm beobachtet, d. h., je stärker die Nocebo-Reaktion, desto höher die AE-Rate im aktiven Arm (r = 0,957, p = 0,012).

Schlussfolgerung Die Häufigkeit von Placebo- und Nocebo-Reaktionen lag in den Studien zur JAK-Monotherapie für RA bei 33,0 bzw. 54,1 %. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Intensität von Placebo- und Nocebo-Reaktionen umgekehrt proportional ist und dass es keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen AE, SAE und Abbruch aufgrund von AEs gab.