Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer (TOPAZ-1)

Abstract

TOPAZ-1, 이 무작위, 이중맹검, 위약-대조, 다국가 임상시험은 전체 685명의 조직학적으로 확인된, 절제 불가능할 정도로 지역적으로 진행 또는 전이된 담관암을 가진 환자들을 대상으로 하였다. 환자들은 이전에 항암치료를 받지 않았으며, 18세 이상이고, ECOG 전신상태가 0 또는 1이었으며, RECIST v1.1 기준에 따른 최소 1개 이상의 측정 가능한 병변이 있었다. 또한 이전에 면역 중재 치료(immune-mediated therapy)를 받은 적이 없었다. 바터씨팽대부암, 자가면역성 또는 염증성 질환, 연구 치료에 대한 알레르기 또는 과민 반응이 있는 환자는 제외되었다. 연구 참여자는 GemCis (젬시타빈 1,000 mg/m2 및 시스플라틴 25 mg/m2)을 1일과 8일째 투여를 21일 간격으로 투여하는 주기(cycle)로 총 8주기의 항암치료를 6개월간 하였으며, GemCis 투여 기간 동안에는 각 주기의 1일째에 1,500 mg의 durvalumab (341명) 또는 위약(344명)을 3주 간격으로 투여하였으며, GemCis 치료 종료 후에는 4주 간격으로 동일 용량의 durvalumab 또는 위약을 투여하였다. 이 연구의 1차 목표는 전체 생존율(oveall survival, OS)이며, 이차 목표로는 무진행생존기간, 객관적 반응률, 치료 반응 기간, 질병 제어율 및 programmed cell death ligand 1 (PD-L1) 발현에 따른 유효성 평가였다.

연구 참가자들의 연령 중앙값은 64세(20–85세)로, 65세 이상의 환자가 47%였다. 인구학적으로, 56%가 아시아인, 37%가 백인, 2%가 흑인, 4%가 다른 인종이였다. 전체 중 7%는 백인 히스패닉 또는 백인 라틴이였다. 또한, 환자의 50%는 남성이었고 50%는 여성이었다. 환자 중 56%는 간내담관암, 25%는 담낭암, 19%는 간외담관암이었다. OS의 Kaplan–Meier 곡선은 약 6개월의 치료 이후에 분리되었으며, 그 이후에는 지속적으로 durvalumab 그룹의 곡선이 위약 그룹보다 유리하게 나타났다. durvalumab 그룹에서 6개월 이후에는 OS 위험 비율(hazard ratio, HR)이 0.91 (95% CI, 0.66–1.26)이었고, 12개월에서는 HR이 0.74 (95% CI, 0.58–0.94)였다. 무진행생존기간은 durvalumab 그룹에서 7.2개월이었으며, 위약그룹에서는 5.7개월로 HR이 0.75 (95% CI, 0.63–0.89; p=0.001)로 확인되었다. Durvalumab 그룹의 OS와 무진행생존기간의 호전적인 결과는 다양한 하위집단 분석에서도 일관적으로 확인되었다. PD-L1 종양영역양성(tumor area positivity, TAP) 점수가 1% 이상인 환자 하위 집단에서 GemCis+Durvalumab 대 GemCis 단독 치료 OS의 HR는 0.79 (95% CI, 0.61–1.00)이었다. PD-L1 TAP이 1% 미만인 하위 집단에서는, GemCis+ Durvalumab 대 GemCis 단독 치료 OS의 HR는 0.86 (95% CI, 0.60–1.23)이었다.

항암치료에 따른 부작용은 GemCis+Durvalumab 받은 환자는 99.4%, GemCis 단독 화학요법을 받은 환자는 98.8%에서 보고되었다. 그리고 등급 3 또는 4의 부작용은 각각 75.7%와 77.8%의 환자에서 경험하였다. GemCis+Durvalumab 받은 환자에서 가장 흔하게 경험한 부작용은 빈혈(48.2%), 구토(40.2%), 변비(32.0%), 중성구감소증(31.7%)이었다. 반면 GemCis 단독군에서 가장 흔하게 경험한 부작용은 빈혈(44.7%), 구토(34.2%), 호중구 감소(31.0%)였다. 또한, Durvalumab군에서 12.7%의 환자가 면역 매개(immune-mediated) 부작용을 경험하였으며, 위약군에서는 4.7%의 환자가 경험하였다. 그리고 등급 3 또는 4의 면역 매개 부작용은 각각 2.4%와 1.5%의 환자에서 관찰되었다. 부작용 때문에 치료를 중단한 환자들의 비율은 GemCis+Durvalumab 요법을 받은 군과 GemCis 단독군에서 각각 13.0%와 15.2%였다.